Будучи игроком, Синиша Михайлович выступал на позиции защитника. Он играл в составе белградской «Црвены звезды», итальянской «Ромы», но больше всего известен по выступлениям за римское «Лацио» (1998—2004).
Завершил карьеру Михайлович в 2006 году в составе «Интера».
На международном уровне Михайлович сначала играл за Югославию, а затем — за сборную Сербии и Черногории.
В 2006 году начал карьеру тренера, став помощником в «Интере». Впоследствии он работал в «Фиорентине», сборной Сербии, «Сампдории», «Торино». Последние три сезона Михайлович руководил «Болоньей».
В 2019 году Михайловичу поставили диагноз «лейкемия». Специалист прошел лечение, после которого болезнь отступила. Однако весной 2022 года у него случился рецидив. Все это время Михайлович продолжал тренерскую карьеру, покинул пост тренера «Болоньи» только в сентябре этого года.
