Будучы гульцом, Сініша Міхайлавіч выступаў на пазіцыі абаронцы. Ён гуляў у складзе белградскай «Црвены звезды», італьянскай «Ромы», але больш за ўсё вядомы па выступленнях за рымскае «Лацыа» (1998—2004).
Завяршыў кар'еру Міхайлавіч у 2006 годзе ў складзе «Інтэра».
На міжнародным узроўні Міхайлавіч спачатку гуляў за Югаславію, а затым — за зборную Сербіі і Чарнагорыі.
У 2006 годзе пачаў кар'еру трэнера, стаўшы памочнікам у «Інтэры». Пасля ён працаваў у «Фіярэнціне», са зборнай Сербіі, у «Сампдорыі», «Тарына». Апошнія тры сезоны Міхайлавіч кіраваў «Балонняй».
У 2019 годзе Міхайлавічу паставілі дыягназ «лейкемія». Спецыяліст прайшоў лячэнне, пасля якога хвароба адступіла. Аднак увесну 2022 года ў яго здарыўся рэцыдыў. Увесь гэты час Міхайлавіч працягваў трэнерскую кар'еру, пакінуў пасаду трэнера «Балонні» толькі ў верасні гэтага года.
